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Alcoolisme et horloge circadienne

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Introduction à l’horloge circadienne

L’horloge interne circadienne est un mécanisme endogène régulant l’activité des organismes vivants par la génération de rythmes [1]. Chez les mammifères, la rythmicité circadienne est coordonnée par des neurones regroupés en noyaux dans l’hypothalamus [2]. L’horloge centrale se situe dans le noyau suprachiasmatique (SCN)  et maintient la rythmicité dans tout l’organisme à l’aide du noyau arqué (ARC)[3]. Cette horloge centrale est responsable de transmettre la rythmicité aux oscillateurs des organes périphériques du corps[4].

L’horloge s'entraîne au cycle du jour et de la nuit surtout grâce à la lumière de l’environnement [5]. Cette horloge peut être entraînée non seulement par la lumière, mais aussi par l’entremise de certaines substances consommables. Parmi celles-ci se retrouve notamment l’alcool, qui est capable d’affecter les rythmes générés par l’horloge contrôlant divers éléments, tels que le métabolisme, la température corporelle ainsi que le sommeil. Dans certains cas, des variations génotypiques liées à des gènes contrôlant l’horloge peuvent engendrer des prédispositions à l’abus d’alcool[6].

Effets généraux de l’alcool sur les rythmes circadiens

Les rythmes circadiens humains, parmi lesquels se retrouvent les rythmes physiologiques, hormonaux et comportementaux, peuvent subir des modifications liées à une exposition de l’organisme à l’alcool (éthanol)[7]. Il a d’ailleurs été établi par Baird[8], grâce à une expérience sur les rats, que des injections d’éthanol à certains temps circadiens spécifiques peuvent induire des modifications dans les rythmes d’activité et de température. L’effet de ces modifications est un raccourcissement de la période, tant pour l’activité que la température. De plus, l’ingestion de l’alcool résulte en des rythmes altérés de façon différente selon l’heure. C’est par exemple le cas pour les performances et les réflexes qui, physiologiquement, diminuent avec l’arrivée de la nuit. Ceux-ci ont donc tendance à être plus affectés et à diminuer plus rapidement à la suite d’une consommation d’alcool en soirée qu’à la suite d’une consommation en début de journée[9],[10].

De plus, un des effets de l’alcool sur le rythme circadien est sa capacité à interférer avec la thermorégulation corporelle. La température moyenne durant le sommeil est plus élevée après la consommation d’alcool. De plus, l’exposition à l’alcool change aussi la forme de la courbe de la température, qui est supposée descendre, pour atteindre un minimum et ensuite remonter. Toutefois, en présence d’alcool, on observe plutôt des montées de température, des descentes et ensuite des remontées. En somme, elle ne suit pas le cycle normal : elle est déphasée [11].

L’exposition à l’alcool peut entraîner des répercussions sur le rythme circadien et ce, même avant la naissance. En effet, Sei et al[12]. ont proposé que l’exposition prénatale à l’alcool engendrerait une diminution de la sensibilité du système nerveux central à la lumière, le tout se traduisant par un rythme circadien altéré. De plus, une autre étude chez les rats, réalisée par Sakata-Haga et al[13]., a mis en lumière que les sujets exposés à de l’éthanol avant la naissance, au troisième trimestre de grossesse, avaient plus de difficulté à s’adapter à un cycle jour-nuit décalé. Ainsi, les altérations du rythme circadien liées à une exposition à l’alcool avant la naissance seraient surtout responsables d’une diminution de la capacité de l'organisme à se synchroniser avec les signaux lumineux extérieurs [12],[13].

L’alcoolisme et ses effets sur les rythmes circadiens

Effets sur les neurones

Au niveau neuronal, les neurones pro-opiomélanocortine (POMC) se trouvant dans l’ARC de l’hypothalamus influencent l’activité neuroendocrine ainsi que le comportement du sujet consommant de l’alcool. Les protéines β‐endorphines (dérivées de ces neurones) renforcent le besoin de consommer jusqu’à créer une dépendance [14]. Une étude en laboratoire sur des rats confirme ce fait: la consommation d’éthanol de manière chronique leur cause une interruption de l’expression des ARN messagers des POMC et le rythme circadien s’en trouve alors altéré [3].

Effets sur les gènes et dépendance

Au niveau génétique, entre autres chez le rat, les gènes rPer1, rPer2 et rPer3 contrôlent la période de l’horloge. Le gène rPer2 se retrouve dans l’ARC et dans le SCN, le gène rPer1 dans l’ARC et le gène rPer3 dans le SCN. L’alcoolisme cause une altération de la rythmicité de l’expression de ces gènes [3]. Ce fait est confirmé par Gamsby et al[6]., ayant démontré que certaines variations de génotypes reliées aux gènes Per1 et Per2, impliqués directement dans l’horloge circadienne, peuvent augmenter la tendance à consommer de l’alcool chez les souris.

En fait, l’action de ces gènes additionnée à celle de l’alcool fonctionne sous la forme d’une boucle de rétroaction. En effet, cette boucle correspond à un mécanisme de récompense et d’addiction qui fonctionne comme suit: dès qu’une substance psychoactive telle que l’alcool est assimilée, cela cause une modulation du fonctionnement des neurotransmetteurs du système nerveux central. Cette modulation réduit l’activité des gènes de l’horloge circadienne [3],[15].  Les gènes de l’horloge entrent ensuite en jeu dans le circuit de la récompense pour le continuer en modifiant les neurotransmetteurs [16]. En d’autres mots, les gènes de l’horloge circadienne et les neurotransmetteurs du système nerveux central sont interreliés par un fonctionnement sous forme de boucle de rétroaction qui est modifiable par l’alcool. De surcroît, une étude réalisée par Ozburn et al[17].chez des souris portant une mutation de délétion du gène Clock (les mutants ClockΔ19), suggère que la régulation de la consommation d’alcool pourrait en partie être due au gène Clock. En effet, les mutants ClockΔ19 ayant un accès illimité à de l’alcool consommaient significativement plus que les souris de type sauvage. Ainsi, la consommation d’alcool, voire les syndromes liés à la consommation chronique d’alcool, pourraient être liés à l’expression de certains gènes de l’oscillateur central [17],[18].

En somme, la consommation d’alcool chronique altère certaines fonctions circadiennes spécifiques ayant comme conséquence à long terme de causer la dépendance [15].

Ensuite, un débalancement du rythme circadien par l’alcool peut engendrer une sécrétion supérieure à la normale de cortisol. Ceci est dû, entre autres, à un débalancement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénal, résultant en une stimulation supérieure à la normale des glandes surrénales [19].

Effet comportemental

Au niveau comportemental, le lien entre la dépendance à l’alcool et le rythme circadien est observable. En effet, l’alcoolisme cause des modifications du cycle circadien qui affecte à son tour plusieurs autres cycles biologiques qui y sont reliés. Ainsi, le cycle du sommeil, de la régulation de l’humeur, de la température corporelle, de la pression sanguine et des sécrétions hormonales sont perturbées [7],[20],[21].

L’un des effets les plus marquants de l’alcoolisme sur le comportement est le lien qu’il peut exister entre l’alcoolisme et la dépression qui sont souvent deux maladies reliées [22]. L’abus d'alcool ne sous-entend pas que cela soit nécessairement causé par la dépression et vice versa. Toutefois, une des maladies augmente grandement le risque de mener à l’autre [23] et les patients touchés à la fois de la dépression et de l’alcoolisme ont une santé d’autant plus aggravée que s’ils n’avaient que l’une des deux maladies, en plus d’être plus à risque de se suicider [24]. L’alcoolisme étant notamment une cause probable des problèmes de sommeil dû au dérèglement que l’alcool finit par causer au rythme circadien [25], il se pourrait que l’alcoolisme, la dépression ainsi que les problèmes de sommeil soient des problèmes de santé interreliés qui empirent l’état général du sujet.

Notes et références

  1. Dunlap J. C. (1999) Molecular basis for circadian clocks. Cell 96, 271–290.
  2. Andreelli, F. (2013). Horloge circadienne et métabolisme. Médecine des Maladies Métaboliques, 7(3), 269‑270. 10.1016/S1957-2557(13)70568-6
  3. 3,0, 3,1, 3,2 et 3,3 Chen, C. P., Kuhn, P., Advis, J. P., & Sarkar, D. K. (2004). Chronic ethanol consumption impairs the circadian rhythm of pro-opiomelanocortin and period genes mRNA expression in the hypothalamus of the male rat : Alcohol effects on hypothalamic clocks. Journal of Neurochemistry, 88(6), 1547‑1554. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2003.02300.x
  4. Takahashi, J. S., Hong, H.-K., Ko, C. H. et McDearmon, E. L. (2008). The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease. Nature Reviews Genetics, 9(10), 764‑775. 10.1038/nrg2430
  5. Turek, F., & Gillette, M. (2004). Melatonin, sleep, and circadian rhythms : Rationale for development of specific melatonin agonists. Sleep Medicine, 5(6), 523‑532. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2004.07.009
  6. 6,0 et 6,1 Gamsby, J. J., Templeton, E. L., Bonvini, L. A., Wang, W., Loros, J. J., Dunlap, J. C., Green, A. I., & Gulick, D. (2013). The circadian Per1 and Per2 genes influence alcohol intake, reinforcement, and blood alcohol levels. Behavioural Brain Research, 249, 15‑21. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2013.04.016
  7. 7,0 et 7,1 Rosenwasser, A. M. (2001). Alcohol, antidepressants, and circadian rhythms. Human and animal models. Alcohol Research & Health: The Journal of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 25(2), 126‑135.
  8. Baird, T. (1998). Phase–Response Curve for Ethanol Alterations in Circadian Rhythms of Temperature and Activity in Rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 61(3), 303‑315. 10.1016/S0091-3057(98)00111-7
  9. Reinberg, A., Touitou, Y., Lewy, H., & Mechkouri, M. (2010). HABITUAL MODERATE ALCOHOL CONSUMPTION DESYNCHRONIZES CIRCADIAN PHYSIOLOGIC RHYTHMS AND AFFECTS REACTION-TIME PERFORMANCE. Chronobiology International, 27(9-10), 1930–1942
  10. Reinberg A. (1992). Circadian changes in psychologic effects of ethanol. Neuropsychopharmacoly 7:149–156. Danel T., Libersa, C., Touitou, Y. (2001), The effect of alcohol consumption on the circadian control of human core body temperature is time dependent, American Journal of Physiology, 281(1), R52-R55, https://doi.org/10.1152/ajpregu.2001.281.1.R52
  11. Eastman, C. I., Stewart, K. T., & Weed, M. R. (1994). Evening Alcohol Consumption Alters the Circadian Rhythm of Body Temperature. Chronobiology International, 11(2), 141–142. doi:10.3109/07420529409055901
  12. 12,0 et 12,1 Sei, H., Sakata-Haga, H., Ohta, K., Sawada, K., Morita, Y., & Fukui, Y. (2003). Prenatal exposure to alcohol alters the light response in postnatal circadian rhythm. Brain Research, 987(1), 131‑134. https://doi.org/10.1016/S0006-8993(03)03329-8
  13. 13,0 et 13,1 Sakata-Haga, H., Dominguez, H. D., Sei, H., Fukui, Y., Riley, E. P. et Thomas, J. D. (2006). Alterations in Circadian Rhythm Phase Shifting Ability in Rats Following Ethanol Exposure During the Third Trimester Brain Growth Spurt. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 30(5), 899‑907. 10.1111/j.1530-0277.2006.00105.x
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  17. 17,0 et 17,1 Ozburn, A. R., Falcon, E., Mukherjee, S., Gillman, A., Arey, R., Spencer, S. et McClung, C. A. (2013). The Role of Clock in Ethanol-Related Behaviors. Neuropsychopharmacology, 38(12), 2393‑2400. 10.1038/npp.2013.138
  18. Davis, B. T., Voigt, R. M., Shaikh, M., Forsyth, C. B. et Keshavarzian, A. (2018). Circadian Mechanisms in Alcohol Use Disorder and Tissue Injury. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 42(4), 668‑677. 10.1111/acer.13612
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  24. Sher, L., Stanley, B. H., Harkavy-Friedman, J. M., Carballo, J. J., Arendt, M., Brent, D. A., Sperling, D., Lizardi, D., Mann, J. J. et Oquendo, M. A. (2008). Depressed patients with co-occurring alcohol use disorders: a unique patient population. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(6), 907‑915. 10.4088/jcp.v69n0604
  25. Comasco, E., Nordquist, N., Göktürk, C., Åslund, C., Hallman, J., Oreland, L. et Nilsson, K. W. (2010). The clock gene PER2 and sleep problems: Association with alcohol consumption among Swedish adolescents. Upsala Journal of Medical Sciences, 115(1), 41‑48. 10.3109/03009731003597127

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